近日，兽医学院张建民教授课题组在中科院一区Top期刊Autophagy（影响因子14.6）在线发表题为“Salmonella Typhimurium persistently infects host via its effector SseJ-induced PHB2-mediated mitophagy”的研究论文，该项工作揭示了鼠伤寒沙门菌通过SseJ-PHB2-PINK1-PRKN途径利用宿主细胞的线粒体自噬实现胞内存活并造成持续感染的分子机制。
沙门菌是一种重要的人畜共患病原菌，血清型众多，其中鼠伤寒沙门菌是在人和动物中流行最广泛的血清型之一，具有致病性强、耐药性高等特点，严重危害人民健康和畜禽生产。鼠伤寒沙门菌感染机体的重要特点是侵入宿主后可在巨噬细胞内寄生，并在宿主体内定殖，引起持续性感染。鼠伤寒沙门菌病的基础研究相对滞后，其胞内寄生、免疫逃逸和持续性感染等机制仍不十分清楚，极大的限制了对该病防控和治疗工作。
课题组以RAW264.7细胞和鼠伤寒沙门菌感染小鼠为研究模型，聚焦于鼠伤寒沙门菌如何实现持续性感染和胞内寄生这一领域核心问题开展研究。研究发现鼠伤寒沙门菌感染可导致巨噬细胞线粒体发生嵴断裂及质量损失，并诱导自噬-溶酶体途径介导的线粒体自噬。并研究发现分泌蛋白SseJ可以影响鼠伤寒沙门菌在宿主体内的存活，于是课题组构建了鼠伤寒沙门菌SseJ缺失株及回补株，通过检测不同菌株感染后对线粒体DNA和线粒体相关蛋白的影响，确定SseJ对鼠伤寒沙门菌诱导的线粒体自噬至关重要。进一步研究证实SseJ蛋白能够与线粒体自噬受体蛋白PHB2存在相互作用，诱导PINK1-PRKN 通路介导的线粒体自噬。为了深入解析鼠伤寒沙门菌诱导线粒体自噬的分子机制，课题组利用siRNA敲低PHB2的基因表达，发现敲低PHB2抑制鼠伤寒沙门菌感染诱导的线粒体自噬。通过细胞感染实验发现诱导线粒体自噬后促进鼠伤寒沙门菌的胞内存活，而敲低PHB2/PINK1则抑制鼠伤寒沙门菌的胞内存活。同时，通过动物实验验证了线粒体自噬新型受体PHB2抑制剂Roc-A可以降低鼠伤寒沙门菌致病程度，抑制线粒体自噬可减轻鼠伤寒沙门菌的致病性。
综上所述，该研究揭示了鼠伤寒沙门菌通过SseJ分泌蛋白和宿主受体蛋白PHB2互作调控PINK1-PRKN依赖性线粒体自噬实现胞内存活的分子机制，解析了沙门菌持续性感染难以防控的新机制。并鉴定了一个潜在防控鼠伤寒沙门菌感染的药物靶点，为抗感染治疗提供新的分子靶点和治疗思路，同时也为其他胞内菌的防控提供新的理论基础。
鼠伤寒沙门菌利用效应蛋白SseJ诱导PHB2介导的线粒体自噬持续性感染宿主的分子机制示意图
该研究是在国家自然科学基金（编号：32273007）和双一流学科推进项目（2023B10564003）等项目资助下完成的。足球比分网兽医学院博士生孙大格为论文的第一作者、广东省农业科学院动物卫生研究所勾红潮副研究员、上海交通大学口腔医学院张羽博士为共同第一作者。足球比分网兽医学院张建民教授、仲恺农业工程学院廖明教授和中国农业科学院上海兽医研究所单同领研究员为通讯作者。
相关论文链接：http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2025.2462511.
文图/兽医学院
